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      1. CAR-T发现之旅

                细胞毒性淋巴细胞(Cytotoxic T Lymphocytes,CTL)在机体中扮演着重要的抗肿瘤角色,通过T细胞受体TCR与抗原肽MHC?#32959;?#22797;合物的特异性识别结合形成对肿瘤细胞的监视。但肿瘤细胞的HLA-I?#32959;?#34920;达通常是下调的,这就成为肿瘤细胞逃脱机体免疫监视的重要机制之一,正是由于HLA-I?#32959;?#30340;限制,机体内自然产生的TCR很难有效活化并发挥抗肿瘤作用。这使得CTL及相关的细胞免疫治疗的抗肿瘤作用受到了很大的限制。

                嵌合抗原受体(CAR)的结构类似于TCR,由胞外特异性肿瘤抗原识别区、铰链、跨膜区以及胞内信号传导域四部分组成。胞外异性肿瘤抗原识别区也称单链可变区,融合?#33487;?#23545;肿瘤抗原特异性抗体的重链和轻链可变区,能够以非HLA?#32959;?#20381;赖的模式直接识别肿瘤相关或者特异性抗原,并通过胞内信号域传导信号、活化效应T细胞。胞内信号域来自免疫球蛋白受体的CD3ζ链及共激活信号CD28或CD137等,而跨膜区可来源于同一?#32959;?#25110;为单次跨膜受体蛋白。通过慢病毒、逆转录病毒、mRNA等载体,让T细胞过表达CAR?#32959;櫻?#21487;以获得靶向某一特定抗原的CAR-T细胞,爱康得生物在抗体药物研发和CAR-T研发积累了丰富的经验,可以为全球客户研发具有专利的嵌合抗原受体T细胞产品,所提供的服务可满足CFDA对数据的复查,我们可以提供的服务有:

                一、CAR结构?#32435;?#35745;

                自公司成立以来,公司已经为全球客户提供?#32435;?#30334;例的CAR-T服务,除常规的二代、三代CAR?#32959;?#22806;,我们在双CAR、增强型CAR、及携带安全开关的CAR?#32959;由?#35745;上积累了丰富的经验。此外我们可以为CAR表达载体上安装不同的Marker,用于CAR?#32959;?#34920;达情况的检测。

                二、肿瘤抗原的选择
                CAR-T细胞靶点的选择具有一定的规律性:

                第一,该抗原应具有较好的特异性。最理想的抗原应为肿瘤特异性抗原(Tumor specific antigen, TSA),即仅在肿瘤细胞上表达的抗原。但大多数情况下,这类抗原极难发现,因此肿瘤相关性抗原(TAA)是目前大多数CAR-T的靶点。肿瘤相关性抗原往往在正常组织中也有表达,但表达量?#29616;?#30244;组织中更少,因此在靶点的选择时应剔除那些会在重要组织中表达的抗原,以避免“On tumor off target”发生的可能。

                第二,靶蛋白应选择膜蛋白。部分TSA/TAA为分泌型抗原,此类抗原在血清中浓度?#32454;擼?#24403;CAR-T细胞回输体内后,游离的抗原与CAR-T细胞竞争性结合,从而抑制了CAR-T细胞对靶细胞的结合,因此也不合?#39318;?#20026;CAR-T的靶点。因此只有膜蛋白是CAR-T靶点的最佳选择。

                 三、scFv的获取


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                scFv是CAR-T细胞特异性识别肿瘤细胞的关键,其对抗原的亲和力和特异?#26434;?#21709;着CAR-T的有效性和安全性。通过数据库固然可以获得某些抗体的序列,但专利的缺失,限制了未来的产业化。爱康得生物在治疗性抗体筛选领域积累了丰富的经验:在抗原制?#23500;?#33410;,我们可以提供多种免疫方案,除原核表达系统、酵母表达系统、哺乳动物表达系统获得的重组蛋白以外,我们?#37096;?#20197;利用重组细胞株或腺病毒免疫宿主动物,并确保抗体可识别靶蛋?#35013;?#22806;段的天然结构;在抗体筛选环节,除传统鼠单克隆抗体筛选服务之外,我们可以进一步提供鼠抗人源化服务,可进一?#20132;?#24471;对抗原具有高亲和力和特异性的抗体,此外我们?#37096;?#20197;提供纳米抗体和全人源抗体?#32435;?#36873;服务。在此基础上,我们的团队可以为您提供具有自主知识产权的scFv,用于CAR-T的构建。

                四、过表达CAR的慢病毒包装


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                慢病毒是目?#30333;?#20026;成熟的基因转染工具之一,利用过表达CAR的慢病毒为载体转染T细胞可获得CAR-T细胞。除常规的科研级CAR慢病毒以外,为满足基因治疗市场的需求,我们研发?#33487;?#22871;无血清临床级慢病毒生产体系,建立了符合GMP要求的整套无血清生产的S.O.P及?#32959;?#32454;胞库和工作细胞库,公司的慢病毒大规模制备及纯化工艺生产规模可以根据需求从200mL到50L?#25105;?#35774;定。我们已经为全球多家临床单位提供临床级慢病毒,满足临床使用需求。

                五、CAR-T体内外药效学实验

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                当特异的CAR-T淋巴细胞在体外与靶细胞接触时,可表现出破坏和溶解靶细胞的特性,称为淋巴细胞毒作用(cytotoxicity),即为我们希望的细胞药效。爱康得生物已经为全球近百家机构开展了CAR-T细胞的体内外药效学实验。我们可以为您构建所需的过表达细胞株用于细胞/动物模型的构建,通过效靶比实验验证CAR-T细胞的激活程度及对靶细胞?#32435;鄙四?#21147;。我们在NGS小鼠成瘤领域也积累了大?#24247;?#39033;目经验,构建过数十?#20013;?#40736;成瘤模型,利用小动物成像系?#24120;?#21487;动态检测CAR-T在小鼠体内对肿瘤?#32435;?#20260;情况。

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